人生70古来稀,而古稀之年的北京大学基础医学院生物化学与分子生物学系、北京大学衰老研究中心主任、九三学社社员童坦君教授,却迎来了他事业上的第2个春天。或许正是探索衰老之谜延缓了他的“衰老”,本已经退休了的童坦君教授,2005年,在中国科学院院士增选中,他和北大数学所的王诗宬教授、环境学院生态系的方精云教授共同当选,成为北京大学2005年十大新闻之一。现在,除科研工作之外,童坦君院士重又承担起人才培养和团队建设等重任。
与童坦君教授直接接触可以追溯到1998年,当时,童坦君教授是北京医科大学生化系的衰老分子机理研究室主任,他和夫人也是同事张宗玉教授一起完成了国家自然科学基金重点项目——衰老分子机理与生物学年龄指征的研究,揭示出人类衰老细胞基因调控能力减退与特异转录因子相关,他们的多篇科研论文被SCI收录,而上述研究论文当时也被专业刊物英国《衰老与发育机理杂志》以及美国《细胞生物化学杂志》所接收。这是我国衰老研究的最新进展,在国际上也属于先进水平。作为北医校报记者和健康报驻地记者,我第一次对童坦君教授进行了采访,带着浓浓的乡音,他就其科研工作耐心地对我进行科普。我得到的第一印象就是童坦君教授是一个谦逊、平易、和蔼、不善言辞的学者。
2002年初,作为对童坦君教授科研工作的追踪报道,我们对童坦君和张宗玉教授进行了采访,3年多的时间里,他们在衰老研究上又有了重大的突破性进展,初步阐明P16基因是细胞衰老遗传控制程序中的重要环节,可影响细胞寿命与端粒(人类细胞的生物钟)长度。其研究论文在美国《生物化学杂志》上连续发表,受到国际医学界的高度关注。这一重大科技进展在国内被报道后,不仅引起国内众多媒体和学界的关注,也引起了国内的关注。中国科学院和中国工程院于2003年1月26日联合在北京宣布了由568位中国科学院和中国工程院院士参与评选的“2002年中国十大科技进展新闻”,“北京大学医学部科学家初步揭开了人类衰老之谜”成为该十大新闻中唯一一条医学方面的新闻。这一成果还在2003年1月25日公布的“2002年公众关注的中国十大科技事件”评比中名列榜首。
从1988年涉足老年基础医学研究,童坦君教授不仅填补了我国在细胞衰老研究领域中的空白,也为国际学界的衰老研究,做出了中国人的贡献。
一、从研究肿瘤到研究衰老
童坦君教授1934年出生于浙江慈溪,1959年毕业于北京医学院,1964年生物化学专业研究生毕业,师从我国生物化学的奠基人之一刘思职教授院士(学部委员),毕业后留校。1978年,被教育部选拔为我国中美建交前夕首批派出的52名访美学者之一,在美国做了3年的访问学者,主要从事肿瘤学方面的学习和研究。他先在约翰?霍普金斯大学作研究访问,后获得了美国国立卫生研究院(NIH)的奖学金,在NIH进行博士后训练,并获得NIH 颁发的博士后研究训练结业证书。成为第一批在美获得由美国政府提供奖学金的中国学者,也是我国第一批获得美国NIH 博士后结业证书的中国学人。而在当时,国内还不知道“博士后”为何物。1986年—1988年,童坦君教授再赴美国加州大学戴维斯分校、美国纽约大学等地作研究访问。1992年获国务院颁发的突出贡献表彰证书及政府特殊津贴。
学医不是童坦君教授的最初选择,而衰老研究也不是他的最初选择,但是,这却是他的最终选择,并执著于这最终的选择,埋首耕耘。
20世纪70年代末期,童坦君教授主要从事肿瘤的基础研究,其研究揭示生物体液中存在抑癌活性物质,此物质对癌细胞有具有杀伤作用,但不抑制自身骨髓细胞。20世纪90年代初,他在肽类生长因子信号传递方面提出了生长因子干预原癌基因转录因子及DNA甲基化的设想,领导课题组率先揭示表皮生长因子(EGF)具有降低某些原癌基因甲基化,促进染色质蛋白激酶活性,使某些原癌基因特异结合蛋白增多等作用,并对影响途径进行了系统的研究。
对美国的访问,让童坦君教授看到了医学发展的前沿。他强烈地感到美国在肿瘤领域的研究是世界一流的,基础好,技术强,政府投入力度大。相比之下,国内与之的差距甚远。
对于老年的临床研究国内外开展得比较早,如老年心脑血管研究、老年糖尿病研究等,即使是美国这样一个科技强国,其衰老的基础研究起步也是比较晚的,1981年童坦君教授访美回来的时候,恩师刘思职教授也认为他搞肿瘤研究是有基础的,还是应该继续搞下去。那时美国还没有衰老研究的专门机构。第二次访美时,美国已设立了国家级的衰老研究所。探讨衰老机制的老年医学基础研究正在起步,衰老研究是一个方向。
1988年,回国后即涉足了老年医学基础研究,但是童坦君教授坦言,当时选择衰老研究并不是他的一种自觉行为,也没有过多、过深的思考,他的夫人张宗玉教授是早于他从事衰老研究的。让童坦君教授决心搞衰老研究还是在1991年—1992年的时候,当时张宗玉教授去美国访问,童坦君教授负责带她的研究生。从那时起,利用掌握的肿瘤研究的技术,童坦君教授开始了在老年医学基础研究,在这一亟待开拓的领域里,耕耘,收获。
二、破解人类细胞衰老之谜
衰老又称老化,通常是指生物发育成熟后,生理状况下机体随增龄而机能减退,内环境稳定能力与应激能力下降,结构、组分逐步退行性变等不可逆转的现象。疾病或异常因素可引起病理性衰老,使衰老现象提早出现。要推迟生物学意义上的衰老,老而不衰,需弄清衰老机理。物种的寿命主要决定于遗传物质,探讨衰老期间基因调控变化,基因相互关系变化,环境因素对基因及其产物的影响,探索并分离衰老相关基因,对阐明衰老分子机理至关重要。衰老是老年病百病之源,如能减缓因老而衰,不仅可预防老年病,造福个人与家庭,节约大量社会财富,而且可以解放生产力。
人类衰老的机理极其复杂,其学说不下几十种,如免疫学说、神经内分泌学说、自由基因学说、蛋白质合成差错累积学说等。近年从分子与基因水平上提出的基因调控学说、DNA损伤修复学说、线粒体损伤学说以及端区假说已成为国际研究热点,这也是童坦君和张宗玉教授在人类衰老机理方面研究的成果所在。
1993年,童坦君教授等申请到58万元的国家自然科学基金重点项目资助,开展了“衰老分子机理与生物学年龄指征的研究”,1998年完成了这一课题,同年该研究成果获得教育部科技进步二等奖。其研究揭示出人类衰老细胞基因调控能力减退与特异转录因子相关。同时发现,衰老细胞DNA甲基化水平有所降低,但基因甲基化水平的变化是不均一的,有的基因下降,有的基因不变,有的基因还有所提高,而且抑制DNA甲基化可使细胞生长停滞及出现衰老的形态变化。所发表的多篇论文被国际权威引证系统(SCI)收录。
在这项研究中,他们率先在国内开展了染色体端区长度、端粒酶与衰老的关系研究,结果表明国人外周淋巴细胞及体外培养的国人胚肺成纤维细胞其端粒(又称端区)长度随增龄和细胞传代而逐渐缩短,他们不仅分别测定了它们的缩短速度,比较了我国人群与欧美人群的差别,还认为端粒长度缩短从而导致染色体稳定性下降,易发生染色体畸变,这可能是老年人肿瘤发病率高的原因之一。端粒是细胞染色体的末端结构。
端粒有长短,随年龄增加而越来越短,端粒的消失,还会使人类细胞丧失复制能力,最终导致细胞衰老。细胞中还存在一种端粒酶,它具有延长端粒长度的能力。肿瘤细胞的端粒酶活性大;正常细胞,除生殖细胞和骨髓细胞外,它们的端粒酶几乎不出现活性,这是极大多数正常细胞随增龄而逐渐缩短的原因之一。此外,男性端粒长度缩短略快于女性,这是男性平均寿命短于女性的一个原因。
童坦君教授等的研究还发现,衰老时DNA损伤修复能力下降,蛋白质非酶糖基化增强。因此,老年人应适度节食以减少非酶糖基化,减少自由基生成则可延缓衰老;研究发现衰老时脑线粒体某基因有明显片段缺失。实验性脑缺血可使小鼠脑线粒体DNA片段缺失,老年鼠高于青年鼠。这一研究论文尚未见国内外文献报道,被美国《细胞生物化学杂志》刊登。
衰老是一种有机体的死亡危险随年龄增加而增大的现象。细胞衰老是生物衰老的基本单位、老年病的发病基础。又是什么促成了细胞的衰老?
为了进一步深入研究,1999年,童坦君教授承担了国家重点基础研究发展规划项目(“973计划”)细胞重大生命活动的基础与应用研究的子课题——“与衰老相关基因或基因群的克隆与功能研究”部分任务,获得53万元基金的支持,2004年完成了这一工作。为观察不同因素对衰老影响,建立了一套国际承认的评估细胞衰老定量指标,可用于衰老研究,也可检验药物抗衰作用。它为申报项目检测细胞衰老程度提供了可靠的依据。2000年,童坦君教授又得到国家自然科学基金重点项目 90万元的支持,开展“衰老的细胞与分子机理研究”,此项研究已于2003年底完成。
童坦君教授和夫人张宗玉教授潜心研究十余年,终于初步破解了人类细胞衰老之谜,阐明了P16基因是人类细胞衰老的主导基因,是人类细胞衰老遗传控制程序的主要因素,揭示了P16基因在衰老过程中高表达是细胞衰老的主要原因。
童坦君教授介绍,P16基因(细胞周期蛋白激酶抑制物基因)是一种抑癌基因,近年发现它也是人类细胞衰老的主导基因。但它的作用机理及调控尚不清楚。我们构建了可以抑制P16表达和增强P16表达的基因重组体,分别导入人类成纤维细胞,观察其可传代数以及衰老进程。实验表明:抑制P16基因表达,不仅细胞衰老速度减慢,寿命延长,而且端粒长度缩短也减慢;反之,增加P16基因表达,不仅细胞衰老速度加快,寿命缩短,而且端粒长度缩短也加快。因此,可以认为,人类某些细胞的寿命是可以用基因重组技术来进行调节的。
2001年12月,这些重要发现在国际权威的专业杂志美国《生物化学杂志》上连续发表,并被美国《科学引文索引》收录,受到国际医学界的高度关注。这项科学进展在国内报道后,也引发一连串反响。
三、勤勤恳恳做人,扎扎实实做事
近20年的时光,从一个曾不被人理解的默默无闻的拓荒者,到做出创新性研究成为社会关注的知名院士,童坦君教授也经历了风风雨雨。国家提倡计划生育,就是为了控制人口,中国人口已经13亿了,你还搞什么老年医学,延缓衰老?言外之意就是都延缓衰老了,人岂不越积越多?
基于社会上这样一种认识,童坦君教授的研究曾遇到了经费、实验条件、人员、课题申请等方面的诸多问题。面对困难,童坦君教授以他惯有的态度,不去做过多地争辩。勤勤恳恳做人,扎扎实实做事。这是他的座右铭。几十年来,他就是这样
一路走过的。
认识童坦君教授的人,都知道他是一个埋头工作不善言谈的人。他喜欢做人做事都实在的人,他也要求学生要踏实做人,扎实做事。当他发现自己的一个研究生不在实验室工作而经常在外搞推销,还谎称母亲病危,经过证实,一向待人宽厚和蔼的童坦君教授对此很气愤,他撤回了该学生被某杂志已接收的论文,并劝退了这个学生。有人认为这样的处理是不是有些过了的时候,他的态度非常坚决,他说,一个为达目的不惜拿母亲的健康来撒谎的人,我不知道他还有什么谎是不可以撒的。
2002年10月,在北医90华诞的庆典开幕式上,童坦君教授和其他几位做出突出贡献的专家,被北京大学常务副校长、医学部主任韩启德院士请到主席台就坐。韩启德副校长在“没有好学风何谈一流学术”的演讲中,对童坦君教授做出了这样的评价:童坦君教授十几年前开始从事衰老机理的研究,从建立衰老细胞模型开始,经历过无数次的失败,但他锲而不舍,终于在延聘期间取得突破性的发现。他说,这些专家是我们广大科技人员学习的榜样,因为他们身上最集中地体现了科学精神,所以他们能够取得优秀成果。
坦然面对困难,锲而不舍追求。童坦君教授就是这样一个人。面对目前国内外出现的学术腐败、学术造假、学风浮躁的问题,童坦君教授说,一个人的能力大小不是首要的,关键是如何做人,如果做人连最起码的诚信都不讲,能力越大,危害就越大。特别是搞自然科学的人,要经得住寂寞,耐得住孤独,不要被利欲冲昏头脑,一定要实事求是,在实事求是的基础上开拓创新。
诺贝尔奖是中国人一个难解的心结,至今没有一个中国科学家以在本土完成的工作获奖如何看待这个问题,童坦君教授认为,诺贝尔奖的获得可遇而不可求,科研工作真正的最高奖赏是造福人类。他说,在一项恢弘无比的工程上,大部分科研工作只不过在那里添砖加瓦,做一些不显眼的工作而已,最后才“积小成为大成”。获“大成”者与个人的聪明才智,艰苦努力固然分不开,也与添砖加瓦的群众团队的努力分不开。
换一句话说,时势造英雄,没有金字塔的塔基何来金字塔的塔尖?
萤雪十载钻研学问,童坦君教授和张宗玉教授共同完成了国家重点基础研究发展规划(973) 2项、国家自然科学基金重点项目 2项、国家自然科学基金面上项目 12项、国家教委博士学科点专项科研基金 3项、教育部博士学科点专项科研基金 2项、卫生部科研基金 3项、中国科学院基金 2项、国家攻关项目 2项、CMB 1项、“985 ”2项、“863 ”1项。他已培养博士研究生24人、硕士研究生学位22人、博士后3人。在国内外发表论文200余篇,SCI收录40余篇。获得北京市高校优秀教学成果一等奖 1项、获国家科委科技进步二等奖 1项、光华科技基金三等奖 1项、卫生部科技著作三等奖 1项、教育部科技进步二等奖 1项、北京市科技进步二等奖 1项、中华医学科技二等奖 1项。
四、最大的希望是建设好团队
童坦君教授说,我的专业是老年医学基础,这个专业是我“杜撰”的,学科分类里面根本没有。这次被新增选为院士,是因为我的运气好,衰老研究从过去的不被认识,到今天能给我这样一个荣誉,说明这个研究方向得到认可,从这一点看,更体现出国家对老年人健康的关注,体现出构建和谐社会的以人为本。这是时代的进步,我庆幸自己赶上了一个好时代。
2002年,年近70岁的童坦君教授退休延聘,不能再培养研究生。这是他心中的一个忧虑,老年医学基础学科分类里根本没有,培养出来的研究生也多到了美国,所在的衰老分子机理研究室形成了爷爷带孙子、中间层真空的梯队格局。多年来取得的研究成果将因为人才的断档而难以继承,更不用说发展。这些问题的解决超出了个人的能力。为了我国衰老研究事业,童坦君教授也改变了以往的不善言辞,和夫人张宗玉教授一起利用不同的场合向学校领导及相关部委领导不断阐述衰老研究在我国的意义,并提议成立衰老研究中心,得到了一些积极的回应。
前北京大学常务副校长、时任北大医学部主任的韩启德院士对童坦君教授给予了极大的支持。2004年3月,北京大学衰老研究中心成立,这是由北京大学基础医学院生化与分子生物学系、北京大学生命科学院生化系、细胞生物系、北京大学人口所以及北京大学第一医院、人民医院、第三医院、精神卫生研究所专家共同参与组建的。其研究领域涉及老年常见多发病发病机理、衰老的分子机理研究、老年生物学、老年人口学等方面,力求通过基础医学、临床医学、分子生物学、社会科学等多学科交叉融合,探索人类衰老这一医学前沿课题。中心主任由童坦君教授担任。
童坦君教授说,衰老研究的目的不是谁能活到几百岁。中国人口老龄化速度已超过发达国家,2002年中国老年人口已达1.32亿,占总人口百分之十点三,因增加速度快,基数大,到2015年将达2亿。目前全世界每4-5个老年人中就有一个是中国老年人。减慢这一庞大人群因老而衰,延长健康期,缩短带病期,减少因老而病,可减少巨额医药费用,减轻国家财政负担。我们老年医学学科方向的最终目的就是使得老年人健康的活着,有滋有味地活着,有质量有尊严地活着。目前我们医疗费用的2/3是在老年时候消耗掉的,老年人如果能健健康康地生活,减轻国家和家庭的负担,预防疾病的发生,这也是我们对社会应尽的责任。我国的老年医学基础研究队伍小,研究基础弱,要使该研究总体上达到国际先进水平,仍需不懈努力。
今天的童坦君院士的首要任务是培养人才和建设团队,希望通过自己的传帮带,使我国衰老研究后继有人,并且超越自己,在衰老研究领域做出创造性贡献。年愈古稀的童坦君院士正在为此努力着。
(傅冬红)