2015年1月，遗传学知名杂志《人类分子遗传学》（Human Molecular Genetics ）发表了杨勇课题组题为“Exome sequencing reveals mutation in GJA1 as a cause of keratoderma-hypotrichosis-leukonychia totalis syndrome”（外显子组测序揭示GJA1基因突变为鱼鳞病-少毛-白甲综合征的致病原因）的论著，报道了鱼鳞病-少毛-白甲综合征患者存在GJA1基因功能获得性突变，并进一步解释了该病的部分发病机理。该研究是杨勇课题组在“皮肤离子通道”系列研究中的又一进展，有望为复杂的皮肤角化异常性疾病的治疗提供新的靶点。
鱼鳞病-少毛-白甲综合征是一种严重皮肤角化异常性遗传病，此前该病致病基因未明。杨勇课题组通过外显子组测序的方法确定了该病的致病基因为编码缝隙连接蛋白43的GJA1基因。GJA1广泛表达于人类各个组织中，既往研究发现GJA1功能异常可以导致心脏、眼睛、牙齿及骨骼系统的异常。然而，尽管GJA1在皮肤组织中高度表达，但其在皮肤组织中所发挥的功能尚不明确。
为了进一步了解GJA1基因突变导致皮肤角化异常的发病机理，课题组进一步采用电生理学实验、细胞凋亡实验、细胞钙荧光实验对GJA1基因突变体进行研究，发现导致鱼鳞病-少毛-白甲综合征的GJA1突变体半通道过度开放、细胞钙内流增加，从而导致皮肤角质形成细胞大量凋亡，即GJA1半通道发生功能获得性改变，进而致使患者皮肤及附属器的严重角化。该研究不仅确定了一种罕见遗传性皮肤病的致病基因及发病机理，更重要的是通过疾病模型的研究，首次明确了缝隙连接蛋白43（GJA1）主要通过半通道功能调控皮肤角化及毛发生长的复杂生理通路。
杨勇课题组一直致力于遗传性皮肤病的研究，通过研究遗传性皮肤病的致病基因及发病机理，揭示皮肤生理学和病理生理学机制。课题组至今已经确定了5种遗传性皮肤病的致病基因，其中4种为离子通道基因，在“皮肤离子通道”的研究中做出了开拓性工作。课题组代表性成果包括确定了钠离子通道SCN9A为人类疼痛感觉的特异性“启动器”，以及瞬时受体电位蛋白TRPV3为人类皮肤瘙痒的重要靶点。本研究进一步扩展了“皮肤离子通道病”的概念，并有望为复杂的皮肤角化异常性疾病的治疗提供新的靶点。
该工作得到了国家自然科学基金、北大-清华生命科学联合中心的资助。论文责任作者为北大医院皮肤性病科杨勇教授，博士研究生汪慧君、博士后曹旭及林志淼副教授为共同第一作者。
（北大医院汪慧君、林志淼）
